jueves, 28 de julio de 2016

Guest blogging: proteínas inhibidoras de apoptosis (IAPs) como piezas clave en la progresión y resistencia tumoral.


En esta ocasión realizaremos un guest blogging con nuestros compañeros de la empresa ELISAassays (www.elisaassays.com) y Molecutools (www.molecutools.com), los cuales nos van a hablar brevemente sobre proteínas inhibidoras de apoptosis o IAPs como uno de los componentes fundamentales implicados en el desarrollo y crecimiento de tumores, así como en la resistencia a quimioterapia. Así mismo, ellos han publicado en el blog de ELISAassays nuestro post sobre migrañas. Este tipo de colaboración en red es una buena forma de expandir y divulgar conocimientos desde varios puntos de vista.

¡Esperemos que sea la primera de muchas colaboraciones!


El desarrollo de los tumores ocurre por una rápida proliferación, muerte celular disminuida o la combinación de ambos. En la mayoría de los casos las células tumorales no tienen la oportunidad de desarrollarse debido a la inducción de apoptosis o muerte celular programada, pero a veces el tumor puede volverse resistente a este proceso. La resistencia a estímulos que desencadenan apoptosis es una característica muy distinguida de varios cánceres. Defectos en los mecanismos de apoptosis también juegan un papel importante en la resistencia a quimioterapia y radiación, y se han relacionado con una mayor progresión tumoral y metástasis (Thompson, 1995). Un mecanismo de resistencia a estímulos apoptoticos involucra la sobreexpresión de proteínas inhibidoras de apoptosis o IAPs (del inglés inhibitor of apoptosis proteins). La up-regulation (“regulación al alza”) de las IAPs podría suponer una ventaja para los tumores y su desarrollo (Nachmias et al., 2004).

Ciertos estudios con biopsias de pacientes con cancer mostraron una asociación directa entre los niveles de expresión de las IAPs y la malignicidad de los tumores. Un incremento en la expresión de XIAP (del inglés X-linked inhibitor of apoptosis protein), una IAP específica también llamada IAP3, ha sido observada en varios tipos de tumores malignos como carcinomas de mama, ovarios, pulmón (Gerhard et al., 2002), páncreas, cérvix (Liu et al., 2001) y proóstata, así como leucemia (Tamm et al., 2000). Altos niveles de XIAP se han detectado en células primarias de enfermedad de Hodgkin (HD), un tipo de linforma maligno. Las células malignas de Hodking y Reed-Stenberg (HR-S) en el linfoma de Hodgkin (HL), así como los linfocitos B derivados de este mostraron previamente resistencia a diferentes estimulos apoptoticos. Posteriormente, Kashkar y colaboradores observaron en 2003 que XIAP se expresa constitutivamente y a niveles muy elevados en estas células, obtenidas de biopsias de tumor.  El mismo grupo también detectó que la activación de caspasa 3, una de las principales proteínas ejecutoras de apoptosis, por el citrocromo C,  caspasa 8 o granzima B se encuentra gravemente dañada en los linfocitos B previamente mencionados. La neutralización funcional de XIAP con la proteína Smac/DIABLO reestableció la respuesta apoptótica, sugiriendo que XIAP es un mediador principal de la resistencia a apoptosis en linfoma de Hodgkin (Kashkar et al., 2003).

Estructura de XIAP (https://www.rcsb.org/pdb/)


Un estudio llevado a cabo por Yan y colaboradores en 2004 en cáncer de células renales o RCC (del inglés renal cell carcinoma) para explorar la relevancia y función de XIAP y Smac/DIABLO en la progresión tumoral reveló que los niveles de ARN mensajero de XIAP aumentaban considerablemente con el avance desde estadios tumorales tempranos a avanzados, así como con la diferenciación tumoral. Por otro lado, los niveles de ARN mensajero y proteína de Smac/DIABLO no se alteraron demasiado entre estadios tumorales. Esta investigación demostró por primera vez un incremento en la expresión de XIAP dependiente del estadio yl grado de gravedad tumoral durante RCC, seguramente incrementando la resistencia a apoptosis (Yan et al., 2004).

www.ourbodiesourselves.org



En conclusión, estos estudios muestran en papel que XIAP juega en el desarrollo y progresión tumoral. Las IAPs aparentan ser cruciales en mantener a las células tumorales vivas y desencadenar resistencia a quimioterapia. Una compresión más profunda del rol biológico de estas proteínas inhibidoras facilitara el diseño de fármacos más eficientes y selectivos que podrían superar la resistencia a apoptosis en ciertos tipos celulares. 

No hay comentarios:

Publicar un comentario